Yazdır

Alzheimer Hastalığı Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Zekeriya Ülger, Burcu Balam Yavuz, Meltem Halil, Mustafa Cankurtaran, Servet Arıoğul


Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Ünitesi, Ankara, Türkiye.

ÖZET

Alzheimer hastalığının seyrinin progresif olması nedeniyle, hastalığın erken dönemlerde tanısı ve tedaviye erken başlanılması önemlidir. Her ne kadar Alzheimer hastalığının bilinen kesin bir tedavisi yoksa da, hastalığın kolinerjik fonksiyonlarda azalma ve glutaminerjik fonksiyonlarda artış ile ilişkisinin gösterilmesinden sonra, hastalığın progresyonunu geciktirmeye yönelik, semptomlarında düzelme sağlayabilen tedaviler geliştirilmiştir. Günümüzde Alzheimer hastalığı tedavisi için onayı olan farmakolojik ajanlar asetilkolinesteraz inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve NMDA reseptör antagonistleri (memantin)’dir. Farmakolojik tedavinin yanında Alzheimer hastalığı tedavisinde genel koruyucu hekimlik uygulamaları, hasta yakını ve bakıcı ile iş birliği, hastalara uygun bakım hizmetleri sağlanması ve yaşam kalitelerini yükseltmeye yönelik girişimler de büyük önem taşımaktadır.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, asetilkolinesteraz inhibitörleri, donepezil, rivastigmin, galantamin, memantin.

Geliş Tarihi: 19/12/2008 - Kabul Ediliş Tarihi: 24/12/2008

ABSTRACT

Drugs Used in the Treatment of Alzheimer’s Disease

Because of its progressive nature, early diagnosis and early treatment is very essential in Alzheimer’s disease. Although there is no known exact treatment of Alzheimer’s disease, some treatment modalities has been developed to delay the progression of the disease and for symptomatic improvement after the discovery of relationship between the disease pathophysiology and decrease in cholinergic functions and increase in glutaminergic activity. Nowadays, the approved agents in the treatment of Alzheimer’s disease are acethylcholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine and galantamine) and NMDA receptor antagonist (memantine). Beside the pharmacological treatment, general preventive medicine applications, cooperation with the relatives and caregivers of the patient, providing appropriate care facilities and approaches to improve the quality of life are very important in the treatment of Alzheimer’s disease.

Key Words: Alzheimer’s disease, acethylcholinesterase inhibitors, donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine.

Submission Date: 19/12/2008 - Acceptation Date: 24/12/2008

Demans, hafıza, öğrenme, hatırlama, oryantasyon, dil fonksiyonları, algılama, karar verme, plan yapma ve kişilik gibi kognitif fonksiyonların bozulması ile karakterize, entelektüel ve sosyal yeteneklerin, günlük yaşam fonksiyonlarını etkileyecek şekilde kaybıdır. En sık demans sebebi olan Alzheimer hastalığı tüm demans vakalarının %50-80’ini oluşturmaktadır (1). Bu nedenle demans tanısı düşünüldüğünde, öncelikle Alzheimer hastalığı akla gelmeli, ancak bu tanının depresyon, vasküler demanslar, frontal lob demansları, Lewy cisimcikli demans ve nadir görülen diğer demans türlerinden ayırımı yapılmalıdır.

Alzheimer hastalığı kişinin günlük yaşamdaki aktivitelerini etkileyen santral sinir sisteminin progresif nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalığın seyrinin progresif olması nedeniyle erken dönemlerde tanısı ve tedaviye erken başlanılması önemlidir. Her ne kadar Alzheimer hastalığının bilinen kesin bir tedavisi yoksa da, hastalığın kolinerjik fonksiyonlarda azalma ve glutaminerjik fonksiyonlarda artış ile ilişkisinin gösterilmesinden sonra, hastalığın progresyonunu geciktirmeye yönelik olan, semptomlarında düzelme sağlayabilen tedaviler geliştirilmiştir (2).

Alzheimer hastalığı tedavisi temel olarak 5 başlık altında incelenebilir:

1. Koruyucu Hekimlik Uygulamaları

Günümüzde Alzheimer hastalığı ile vasküler risk faktörleri arasında sıkı bir ilişki olduğu bilinmektedir (3,4,5). Dolayısıyla aslında tüm yaşlılarda uyulması gereken egzersiz, kan basıncı ve kan şekeri kontrolü, dislipidemi tedavisi, dengeli beslenme gibi sağlığı koruma aktiviteleri ve koruyucu hekimlik uygulamalarının Alzheimer hastalığından da korunmada etkili olacağı söylenebilir (6). Ayrıca uzun yıllardan beri yanlış olarak Alzheimer hastalığı için koruyucu olduğu düşünülen sigara içiciliğinin de yapılan geniş serili çalışmalar sonucunda artık bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (7). Bu nedenle sigara ile mücadele, Alzheimer hastalığı açısından da önemli bir koruyucu hekimlik uygulaması olarak kabul edilebilir.

2. Hasta Yakını ve Bakıcı ile İş Birliği

Hastanın bakımını, ilaçlarının verilmesini, genel sağlığının hayat kalitesinin idamesinin sağlanmasını, ev içi güvenliğin sağlanmasını ve maddi işlerinin idaresini yakını veya bakıcısı yapacağı için onlarla iş birliği içinde bulunmak, onları da tedaviye aktif bir şekilde dahil etmek önemlidir. Bunun yanında demans hastalarının bakıcılarının kendi sağlıklarına daha az dikkat ettikleri, daha çok hastalandıkları, daha çok somatik yakınmaları olduğu ve daha çok depresyon geçirdikleri gösterilmiştir. “Bakıcı tükenme sendromu” denen bu durum bakıcının hayat kalitesini bozmasının yanı sıra hastanın bakımını da olumsuz yönde etkileyeceğinden üzerinde durulması gereken bir konudur (8).

3. Farmakolojik Olmayan Tedavi Yaklaşımları

Demans hastalarında, hastalığın ilerlemesini engellemeye yönelik çabaların yanında, hastalara uygun bakım hizmetleri sağlanması ve yaşam kalitelerini yükseltmeye yönelik girişimler de büyük önem taşımaktadır (9). Bu bağlamda demans hastalarına önerilen farmakolojik olmayan tedavi yaklaşımları şu şekildedir:

• Oryantasyon ve hafıza tazelemeye yönelik hasta ile uygun iletişimin korunması,

• Aile ve bakıcılar ile iletişim, iş birliği,

• Bakımda devamlılığın sağlanması,

• Çevresel düzenlemeler,

• Güvenlik,

• Yeterli uyaran-yeterli ışık,

• Yatmaya yakın uyarıcı içeceklerden ve sigaradan kaçınma,

• Diüretik ve laksatiflerin sabah verilmesi,

• Banyo, yemek gibi aktivitelerin günün aynı saatlerinde yapılması,

• Sedatif ve hipnotiklerden mümkün olduğunca kaçınılması.

4. Geri Dönüşümlü Demans Nedenlerinin Gözden Geçirilmesi ve Tedavisi

Demans her zaman geri dönüşümsüz bir hastalık değildir. Bu nedenle geri dönüşümlü nedenlerin tanınması ve tedavi edilmesi önemlidir (Tablo 1) (10). Alzheimer hastalığı ve vasküler demans gibi nedenler çoğunlukla geri dönüşümsüz klinik tablolar iken, vitamin B12, folik asit, vitamin B1 gibi vitamin eksiklikleri, bazı endokrin bozukluklar, AIDS, nörosifiliz, aşırı alkol kullanımı ve bazı intoksikasyonlar, intrakraniyal tümörler, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali ve depresyon gibi nedenler klinik olarak Alzheimer hastalığını taklit edebilen tablolar oluşturabilir ve bu nedenlere yönelik tedaviler ile demans kliniğinde yüz güldürücü düzelmeler elde edilebilir (11). Dolayısıyla Alzheimer hastalığı düşünülen her hastada ilk olarak bu nedenlerin ekarte edilmesi gerekmektedir.


Tablo 1

5. Farmakolojik Tedavi

Demans tedavisi verirken bilinmesi gereken en önemli nokta bu ilaçların mortaliteyi azaltmadığı, hastalığı geri döndürmediği ve tamamen kür sağlamadığıdır. Tedavinin uyumunun ve devamının sağlanması için hasta ve yakınlarını bu konuda bilgilendirmek gerekir. Bu ilaçların olumlu etkileri yaşam kalitesinde ve hastalık evresinde stabilizasyon sağlamak, hastalığın progresyonunu yavaşlatmak, hastanın günlük aktivitelerini daha uzun süre bağımsız idame ettirebilmesini sağlamak, psikiyatrik ve davranışsal problemleri azaltmak, bakımevine yerleştirilmeyi geciktirmek ve bakıcı yükünü azaltmaktır. Ne kadar erken dönemde başlanırsa bu etkiler o kadar çok görülmektedir. Tedavideki diğer önemli nokta ilaçların düşük doz başlanıp doz artımlarının yavaş yapılmasıdır. En sık görülen yan etkiler olan gastrointestinal yan etkiler bu şekilde azaltılabilir.

Günümüzde Alzheimer hastalığı tedavisi için onayı olan farmakolojik ajanlar asetilkolinesteraz inhibitörleri ve memantindir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinden ilk çıkan takrinin hepatotoksisite nedeniyle kaldırılmasından sonra şu an kullanımda olan asetilkolinesteraz inhibitörleri donepezil, rivastigmin ve galantamindir. Bu ajanlar asetilkolinesteraz enzimini inhibe etmek yoluyla Alzheimer hastalığında azalan en önemli nörotransmiter olan asetilkolinin sinaptik aralıkta seviyesinin artmasını sağlar. Erken ve orta evrede klasik tedavilerdir. Memantin ise NMDA reseptörleri üzerinden etki ederek glutamat aracılı eksitotoksisiteyi inhibe ederek etki gösterir. Orta ve ileri evrede tek başına veya kolinesteraz inhibitörleri ile kombine olarak kullanılabilir (12).

Antioksidanlar, gingko biloba ve pirasetam gibi ajanların olumlu etkilerinin gösterildiği çalışmalar olsa da etkisiz olduğunu gösteren çalışmalar da mevcuttur (13). Bu ajanlar kesinlikle esas tedavi olarak değil, ancak esas tedavi olan kolinesteraz inhibitörleri ve memantinin yanında ek tedavi olarak tercihe bağlı kullanılabilmektedir. Bunların yanında üzerinde çalışmalar devam eden birçok ajan vardır. İmmünizasyon çalışmaları, beta ve gama sekretaz inhibitörleri, antiamiloid tedaviler ve yeni kolinesteraz inhibitörleri (huperizin A) bu ajanlardandır (14). Bunların arasında Faz III çalışma safhasına ulaşmış olan gama sekretaz inhibitörü olan tarenflurbil gelecek vadeden bir ajan gibi görülmektedir (15).

KOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ

Asetilkolin beynin bellek ile ilgili bölgelerinde önemli bir nörotransmiterdir. Alzheimer hastalığında asetilkolin azalması bellek bozukluğu ile paraleldir. Kolinerjik fonksiyonda düzelme sağlayan ajanlar kognitif fonksiyonlarda stabilizasyon veya düzelme sağlayabilir. Ancak bu tedaviler hastalığın fizyopatolojik ilerlemesini durdurmaz. Bu amaçla kullanılan temel ilaçlar asetilkolinesteraz inhibitörleridir (16).

Alzheimer hastalığının tedavisinde asetilkolinesteraz inhibitörleri çeşitli mekanizmalarla yararlı olabilir. Erken tedavi faydaları postsinaptik nöronların stimülasyonu ve presinaptik hücrelerden nörotransmiter salınımını arttırarak olur. Asetilkolin miktarını arttırmak nöronların genel aktivitesini arttırarak nöroprotektif etki oluşturabilir (17). Dahası, nöronal aktivasyonu ve nörotransmisyonu arttırarak Alzheimer hastalığı patofizyolojisinden sorumlu olan proteinlerin degredasyonlarını da arttırıyor olabilirler (18). Tüm bunlara rağmen asetilkolinesteraz inhibitörlerinin tam olarak hangi mekanizmalar ile etkili oldukları henüz net olarak ortaya konulabilmiş değildir.

Alzheimer hastalığında bazal nükleusdaki kolinerjik nöronların sayısı önemli oranda azalır ve kolinerjik fonksiyonun br göstergesi olarak kabul edilen kolin asetil transferaz miktarı önce entorhinal kortekste, ardından da hipokampusta ve neokorteksin diğer bölgelerinde düşme gösterir (19,20). Alzheimer hastalığı vakalarının beyinlerindeki santral kolinerjik fonksiyon kaybı ile bellek kurları ve diğer kognitif fonksiyonlarda gözlenen defisitler arasında paralellikler kurulmuştur (21). Beyindeki asetilkolin düzeylerinin arttırılması veya kolinerjik sistemin diğer yöntemlerle uyarılması yoluyla kolinerjik fonksiyonun güçlendirilmesinin, teorik olarak öğrenme becerisi ve bellek üzerinde olumlu etkileri olmalıdır (kolinerjik hipotez). Bu hipotezi sınamak amacıyla prekürsörlerinin, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin ve muskorinik ve nikotinik agonistlerin kullanımı gibi bazı tedavi yaklaşımları denenmiştir.

Şimdiye kadarki tedavi yaklaşımları içerisinde gelişimin en yüksek noktasına varmış ve en fazla başarı göstermiş olanı asetilkolinesteraz inhibisyonudur. 1986 yılında takrinin Alzheimer hastalığındaki kognitif semptomları iyileştirdiği bildirilmiş olmasına karşın, Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanım onayı alması 1993 yılını bulmuştur (22). Ciddi yan etkiler ve karmaşık doz titrasyon stratejisi asetilkolinesteraz inhibisyonun bu ilaç kullanılarak yapılmasının yaygın kabul görmesini engellemiştir. Daha sonra kullanıma giren ikinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörü olan donepezil, rivastigmin ve galantaminin yan etki profillerinin daha güvenilir olması, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin daha yaygın olarak kullanılmasını sağlamıştır.

Yaşlı vakalarda, Alzheimer hastalığı genellikle bir ya da daha fazla sayıda başka hastalıkla birlikte olup, bu hastalar -sağlık hizmetlerine ulaşılması dahil olmak üzere- gündelik fonksiyonlarını yerine getirmek için bir bakıcıya gerek duyar. Kullanılmakta ya da geliştirilmekte olan asetilkolinesteraz inhibitörleri arasındaki farmakolojik farklılıkların kliniğe yansıması da mümkündür. Dolayısıyla önce ideal bir asetilkolinesteraz inhibitörü tanımlanmalı ve ardından gerçek hayatta kullanılan asetilkolinesteraz inhibitörü bu standarda göre değerlendirilmelidir. Alzheimer hastalığında kullanılacak olan ideal bir kolinesteraz inhibitörü aşağıdaki özelliklere sahip olmalıdır (19):

İlaç spesifik olarak asetilkolinesterazı inhibe etmeli ve bu enzimin santral sinir sisteminde bulunan formları üzerinde en yüksek aktiviteye sahip olmalıdır. Bakıcının iş yükünü azaltmak amacıyla, ilaç günde bir ya da iki doz olarak uygulanabilmelidir. Bunun için ilacın yarı ömrü orta uzunlukta veya uzun olmalıdır. İlaç yaklaşık %60-80 oranında asetilkolinesteraz inhibisyonu sağlamalıdır. Son olarak, nöropsikolojik testlere ve klinik ölçümlere ve/veya günlük yaşam aktivitelerindeki değerlendirmelere göre ilaç etkin olmalı ve kognitif defisitlerde ve fonksiyonel yetilerde açıkça görülebilen bir iyileşme sağlamalıdır.

İdeal olarak ilaç istenmeyen periferik kolinerjik yan etkilere (örn. kusma, bulantı ya da ishal) yol açmamalıdır. Gastrointestinal sistemde yüksek oranda ve tutarlı biçimde emilmeli ve doz aşımı olasılığını en aza indirmek için geniş bir terapötik pencereye sahip olmalıdır. Hastanın kullanma olasılığı bulunan diğer ilaçlarla minimum düzeyde etkileşime geçmeli ve yüksek dozlarda bile toksisiteye neden olmamalıdır.

İdeal bir asetilkolinesteraz inhibitörü, Alzheimer hastalığının değişik evrelerinde etkili olmalı ve iyi tolere edilmelidir; ayrıca, beyindeki kolinerjik defisitlerin rol oynadığı bilinen diğer demanslarda da aktivite gösterebilmelidir.

Tedavinin kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu etkileri kolinerjik sistem altta yatan hastalık nedeniyle kötüleşse bile yıllarca korunabilmelidir. Asetilkolinesteraz inhibitörü tedavisi durdurulduğunda, kognitif fonksiyonlarda aşırı kötüleşme gibi çekilme tipi etkiler gözlemlenmemelidir. Şu anda kullanılmakta olan donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi yeni nesil asetilkolinesteraz inhibitörleri, ideal bir inhibitörün pek çok özelliğini taşımaktadır.

Santral sinir sisteminde fonksiyonlarını normal olarak yerine getiren kolinerjik nöronlarda asetilkolin sinaptik aralığa salınır ve burada muskarinik ya da nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanır. Asetilkolin, asetilkolinesteraz tarafından kolin ve asetatı oluşturacak şekilde hidrolize edilene kadar aktif kalır. Asetilkolinesteraz inhibitörleri sinaptik aralıktaki asetilkolinin hidrolizasyonunu inhibe ederek, kolinerjik reseptörlere bağlanabilen asetilkolin miktarını etkin biçimde artırırlar. Teorik olarak, Alzheimer hastalığında santral sinir sistemine selektif olarak gözlenen kolinerjik yetmezlik, bu yolla kısmen de olsa giderilebilmektedir.

Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin aktif bölgesinde iki alt bölge bulunur. İyonik alt bölge normal olarak asetilkolinin kuaterner amin grubuna bağlanır. Bu, asetilkolinin ester grubunun katalitik esteratik bölge ile karşı karşıya gelmesine neden olur; esteratik bölge açilasyon yoluyla asetilkolini ayrıştırır (23). Aynı genel mekanizma, periferde daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan bütirilkolinesteraz (BuChE) için de geçerlidir. İnhibisyon asetilkolinesteraz ve kolinesteraz arasındaki etkileşimden kaynaklanır ve katalitik esteratik alt bölgede ya da enzimin aktif bölgesinde gerçekleşir. Böylelikle asetilkolin ve enzim arasındaki normal biyokimyasal etkileşim önlenmiş olur.

İlacın, enzimin aktif bölgesindeki moleküler yönelimi ve ilaç ile alt bölge arasında oluşan kimyasal bağın niteliği, inhibisyonun türünü belirler. Kolinesteraz inhibitörleri arasında takrin ve donepezil iyonik alt bölgede etki gösterirken, rivastigmin katalitik esteratik alt bölgede etkide bulunur (23). Asetilkolinesteraz inhibitörleri, aktif bölgeden uzakta ikinci bir anyonik alt bölgeye daha sahiptir; bu bölge bütirilkolinesteraz gibi diğer kolinesterazlarda yoktur. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin yan halkaları asitilkolinesterazın periferik anyonik yan halkaları ile etkileşime geçtiğinde spesifik asetilkolin inhibisyonu görülür ve bu durumda bütirilkolinesteraz üzerindeki inhibisyon nispeten azdır. Asetilkolinesteraz inhibitörleri arasında takrin, fizostigmin, metrifonat ve galantamin asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz üzerinde nonspesifik inhibisyona yol açarken, donepezil ve rivastigmin asetilkolinesteraz spesifiktir.

Kolinesteraz inhibisyonunun üç farklı şekilde gerçekleştiği gözlenmiştir; reversibl, psödoirreversibl ve irreversibl. Reversibl asetilkolinesteraz inhibitörleri genellikle tersiyer ve kuaternal aminlerdir ve asetilkolinesterazın aktif bölgesindeki anyonik alt bölge ile etkileşime girerler. Bunun sonucunda ortaya çıkan iyonik bağ zayıftır ve dolayısıyla asetilkolinesteraz inhibisyonunun yarı ömrünün nispeten kısa olması doz sıklığını arttırır.

Birinci kuşak ilaçlardan olan takrin, anyonik alt bölgede iyonik bir bağ oluşturarak nonspesifik reversibl inhibisyon sağlar (24). İlacın selektivitesinin bir nedeni de, santral sinir sisteminde konsantre olma eğilimidir. Yarı ömrü kısadır (3 saat) ve günde 4 kez verilmesi gerekir. İkinci kuşak ilaçlardan donepezilin yarı ömrü çok uzundur ve bu nedenle günde tek doz uygulanabilme avantajına sahiptir. Rivastigmin ve galantamin ise günde 2 doz olarak kullanılırken, yakın zaman önce galantaminin günde tek doz kullanılan yavaş salınımlı formu da piyasaya sürülmüştür.

Karbamat bileşikleri, karbamoilatlı kompleksler oluşturarak esteratik alt bölgede asetilkolini taklit eder ve böylelikle psödoirreversibl inhibisyona yol açar. İkinci kuşak bileşiklerden olan rivastigminin yarı ömrü 10 saat kadardır. İnhibisyon kalıcı olmadığı için, rivastigminin etkisi psödoirreversibl olarak adlandırılmaktadır (23). Asetilkolinesteraz enziminin gerçek irreversibl inhibisyonu organofosfatlarla olmaktadır ve Alzheimer hastalığının tedavisinde organofosfatlar kullanılmamaktadır.

Genel olarak inhibisyon düzeyindeki hızlı değişimlere bağlı olarak kimi zaman gözlenen yan etkileri en aza indirmek ve uygulama kolaylığı sağlamak için, orta uzunlukta kolinesteraz inhibisyonu daha iyidir.

Değişik asetilkolinesteraz inhibitörlerinin metabolizma ve eliminasyonları arasında klinik önem taşıyan farklılıklar gözlenebilmektedir. Takrin, hepatik sitokrom p450 sistemi yoluyla metabolize edilir ve velnakrin dahil olmak üzere bazı metabolitlere sahiptir. Muhtemelen bu metabolitlere bağlı olarak ilacı kullanan hastaların yaklaşık üçte birinde hepatotoksisite görülür. Karaciğer enzimlerinin sık sık izlenmesi, hepatotoksisite potansiyelini en aza indirir. İlaç kesildikten sonra istenmeyen etkilerin tamamen geri döndürülebildiği saptanmıştır.

Piperidin bazlı bir bileşik olan donepezil proteinlere %96 oranında bağlanır; bu oran, plazma yarı ömrünün 70 saat olmasından sorumludur. İlacın büyük bölümü, hepatik mikrozomal sitokrom p450 sisteminin 2D6 ve 3A4 izoformları aracılığıyla glukuronidasyona uğrar. Asetilkolinesterazı ana bileşikler kadar güçlü bir şekilde inhibe eden bir aktif metabolit (6-0-desmetil donepezil) de olmak üzere başlıca dört metaboliti vardır.

Rivastigmin asetilkolinesteraza bağlı iken hidrolize edilir ve daha sonra hepatik mikrozomal bölgelerde herhangi bir metabolik aktivite göstermeksizin renal yolla atılır. Ayrıca rivastigmin plazma proteinlerine %40 gibi düşük bir oranda bağlanır. Bu özellikler ilaca, ilaç etkileşimlerinin daha düşük olması gibi avantajlar sağlayabilmektedir. Klinik çalışmalarda rivastigmin ile başka hastalıklar nedeniyle kullanılan diğer ilaçlar arasında belirgin bir etkileşim görülmemesi bunu kanıtlar niteliktedir.

Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılan tüm kolinesteraz inhibitörleri, doz yeterince yükseltildiğinde, periferik yan etkilere yol açar. Ne yazık ki, bu ilaç sınıfının pek çok üyesi için, en yüksek etkinliğin gözlendiği inhibisyon düzeyi yan etkilerin yararlı etkiler karşısında ağır basmaya başladığı noktaya yakındır.

Bu yan etkiler arasında en sık karşılaşılanlar dispepsi, bulantı, kusma, ishal ve yüzde ateş basmasıdır. Daha az görülen yan etkiler arasında baş dönmesi, baş ağrısı ve burun akıntısı bulunmaktadır. Kolinesteraz inhibisyonu çok ileri bir noktaya vardığında bradikardi, kaslarda seğirme ve ekstrapramidal semptomlar ortaya çıkar. İkinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörleri olan donepezil, rivastigmin ve galantamin genellikle daha yüksek düzeyde kolinesteraz inhibisyonu sağlayıp, daha az sayıda kolinerjik yan etkiye yol açar. Bunun muhtemel nedenleri arasında yarı ömürlerinin uzun olması, asetilkolinesteraz spesifisitelerinin yüksekliği ve santral sinir sistemindeki etki bölgeleri bulunmaktadır.

Kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili bildirilen en sık yan etkiler bulantı, kusma, ishal, kilo kaybı, insomni, kas krampları, bradikardi, senkop ve yorgunluktur. Genel olarak yan etkiler hafiftir ve ilacın kesilmesi ile geri dönüşlüdür. Kullanımda olan üç ilaca ayrı ayrı bakıldığında benzer yan etki profiline sahip oldukları görülmekle birlikte, rivastigminin gastrointestinal yan etkilerinin biraz daha sık olduğu söylenebilir. Ancak her üç ilaçta da ilacın düşük dozda başlanılması, dozun yavaş yavaş artırılması ve ilacın yemekler ile birlikte alınması yan etkileri azaltmaktadır. Bradikardi ve kalp bloğu kolinesteraz inhibitörleri tedavilerinde çok nadir gözlenen yan etkiler olmasına rağmen bu konuda tedbirli olunmalı, negatif kronotropik ajanlarla birlikte kullanılmamalıdır. Bu konuda rivastigmin en güvenilir ajan olarak görülmektedir. Her üç ilaçta da ilaç etkileşimleri oldukça azdır. Rivastigminin p450 ile ilişkisinin olmaması bir avantaj gibi gözükse de donepezilin de bu sistem üzerinden bir ilaç etkileşimi henüz tarif edilmemiştir. Bazı ilaçlar galantaminin biyoyararlanımını etkileyebilmektedir.

Her üç ilaç için de dikkat edilmesi gereken nokta yan etkilerden korunmak için ilacın başlangıçta düşük dozlarda başlanıp, ideal doza haftalar içinde çıkarılmasıdır. İlaçların efektif dozları, donepezil için 5 ila 10 mg, rivastigmin için 6 ila 12 mg, galantamin için 16 ila 24 mg’dır (25).

Kolinesteraz inhibitörlerinin ne kadar süre kullanılacağı konusunda bir fikir birliği yoktur. Yapılan çalışmaların çoğunda ilaç 6 ay süreyle kullanılmasına rağmen, uzun süreli kullanımlarda da ilaçların etkin olduğunu gösteren yayınlar bulunmaktadır (26). Buna göre ilacın 2-3 yıl gibi sürelerle kullanılmasının yararlı olacağını savunan görüşler de bulunmaktadır (27).

Kolinesteraz inhibitörlerinin birine yanıt vermeyen hastalarda diğer bir kolinesteraz inhibitörüne geçme (switch tedavisi) ile ilgili veriler mevcuttur. Bir ilaçtan diğerine etkisizlik ya da etki azlığı gelişmesi durumunun yanı sıra ilaca bağlı olduğu düşünülen allerjik reaksiyon ve baş edilemeyen bir yan etki gelişmesi durumlarında da geçiş yapılabilir. Bir kolinesteraz inhibitörünü tolere edemeyen hastalarda uygun “wash-out” periyodu sağlandığı zaman diğerine de intolerans nadir görülmektedir. Etkinlik görülmeyen kolinesteraz inhibitöründen diğer bir kolinesteraz inhibitörüne geçilmesi ile ilgili olarak yapılan bir çalışmada, donepezil tedavisine yanıtsız hastaların, rivastigmin tedavisine geçildiğinde yarıdan fazlasında olumlu cevap elde edildiği görülmüştür. Kolinesteraz inhibitörlerinin kombine kullanılması ile ilgili veri yoktur ve önerilmemektedir. Ancak her üç ilaç da memantin ile kombine olarak kullanılabilir (28).

İkinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörlerinin enzim selektivitesi, bölgeye özgüllük, yarı ömür ve metabolizma gibi açılardan kliniği de yansıyan farklılıklar taşıdığı düşünülmektedir. Etki mekanizmasındaki farklılıkların uzun süreli ilaç kullanımlarında etkinlik ve yan etkiler açısından küçük farklılıklara yol açması, bunun da etki süresinde daha belirgin farklılıklar doğurması mümkündür. Donepezil asetilkolinesteraz üzerinde nispeten spesifik bir inhibisyona yol açarken, rivastigmin asetilkolinesterazın hipokampus ve neokortekste bulunan bir formu için yüksek selektivite gösterir. Buna karşılık, metrifonat asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz üzerinde nonspesifik inhibisyona yol açar. İlacın etkisinin daha da özelleştirilmesi ve yan etkilerin azaltılması açısından bakıldığında, donepezil ve rivastigmin teorik olarak bir avantaja sahip oldukları görülür. Ancak metrifonata bağlı kolinesteraz inhibisyonunun yarı ömrü çok uzundur ve bu ilacın enzim spesifikliğine sahip olmaması nedeniyle, diğer ilaçlara göre daha fazla kolinesteraz inhibisyonu yapıp yapmadığı bilinmemektedir.

Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin dolaylı yollardan dopamin ve norepinefrin gibi başka nörotransmiterlerin düzeylerini yükseltmeleri ve santral sinir sistemindeki etkilerini modifiye etmeleri mümkündür. Asetilkolinesteraz inhibitörleri sinir dokusu büyüme faktörünün ve beyin kökenli sinir dokusu büyüme faktörünün sentezini arttırabilmektedir. Bu durum muskarinik uyarıdaki artıştan kaynaklanmakta ve pozitif nörotropik etkilerde bulunabilmektedir. Son olarak, amiloid plakları oluşturan betaprotein fibrillerinde anlamlı düzeyde asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz bulunduğunu düşündüren veriler vardır. Hücre dizilerinin bazı asetilkolinesteraz inhibitörleri ile işlemden geçirilmeleri sonucunda, ekstraselüler boşlukta daha az beta-amiloid birikimini sağlamak mümkündür. Hangi bileşiklerin bu etkide bulunabileceğini ve bu etkilerin klinik anlam taşıyıp taşımadığını değerlendiren klinik çalışmalar henüz erken aşamadadır.

Gelecekte, asetilkolinesteraz inhibitörleri ile gerçekleştirilen semptomatik tedaviler, altta yatan hastalık sürecini modifiye edebilecek olan bir ya da daha fazla sayıda ajanla (örn. nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve östrojenler vs.) birlikte kullanılabilecek ve hastalık süreci yavaşlatılabilecektir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, östrojenler ya da serbest radikal inhibitörleri gibi ajanlarla uzun dönemde girebilecekleri etkileşimler klinik yararlılık ve Alzheimer hastaları ve hekimler tarafından kabullenilmek açısından belirleyici olacaktır.

MEMANTİN

“Food and Drug Administration (FDA)” tarafından Alzheimer hastalığı tedavisi için onay verilen son ajan olan memantin, glutaminerjik eksitotoksisiteyi önleyerek özellikle hipokampal nöronlar üzerinde nöroprotektif etkisiyle Alzheimer hastalığında semptomatik düzelme sağlayabilir. Beyindeki ana nörotransmiter olan glutamatın tüm beyin nöronların %70’inde reseptörü bulunur ve memantin bir glutamat reseptörü olan N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistidir. Glutamaterjik iletideki değişiklik bellek ve öğrenme için belirlenmiş en iyi modeldir. Aşırı aktivasyonu nöronal hücre ölümüne (eksitotoksisite) neden olur ki buna Alzheimer hastalığında biriken amiloid-’nın glutamat alımını azaltarak, salınımını arttırarak ve glutamat reseptör aktivitelerini etkileyerek neden olduğu düşünülmektedir (29).

Memantin orta düzeyde afiniteye sahip, kompetitif olmayan bir antagonisttir; inhibisyon derecesi nöronun aktivasyon düzeyine bağımlıdır; Alzheimer hastalığı gibi NMDA reseptörlerinin aşırı aktive olduğu durumlarda kognitif fonksiyonlarda düzelmeler sağlar. Hayvan modellerinde terapötik dozlarda nöroprotektif etkiler oluşturur. Memantin nöronal disfonksiyona yol açabilecek patolojik düzeyde yükselmiş tonik glutamat düzeylerinin etkilerini bloke eder. Ancak, öğrenme ve bellek için gereken reseptör yoluyla fizyolojik aktivasyonu korur. Alzheimerlı beyinde, artmış glutamat düzeyleri NMDA reseptörlerinin kısmi depolarizasyonuna neden olmakta, bu da zeminde Ca2+ girişi ve nöronal şebekenin bozulması ile sonuçlanmakta ve zemin paraziti ilişkili sinyallerin saptanmasını engellemektedir. Bu patolojik koşullar altında, memantin NMDA yoluyla Ca2+ girişini önlemekte, nöronları eksitotoksisiteden koruyarak reseptör yoluyla fizyolojik aktivasyonu bozmaksızın sinaptik sinyalin saptanmasını mümkün kılmaktadır.

Memantin ilk olarak diyabetik hastalarda oral anti diyabetik bir ilaç olarak ortaya atılmış, ancak bu konuda çok etkin olamamıştır. Daha sonraki çalışmalarda ilaç, hayvan modellerinde kognisyon ve öğrenme üzerinde pozitif etkileri olduğu gösterilmesinden sonra, son 15 yıldır, özellikle Alzheimer hastalığı olmak üzere birçok demans türü üzerinde etkinliği çalışılmıştır. Çalışmalarda dikkat çeken husus yüksek etkinliğin yanında oldukça düşük oranlarda görülen yan etkilerdir. Tüm bu çalışmaların sonucu olarak memantin 2002 yılında FDA tarafından orta-ileri evre Alzheimer hastalığı tedavisinde ruhsatlandırılmıştır (30).

Plasebo kontrollü çalışmalarda birçok demans ölçüm parametrelerinde memantin plaseboya göre etkili bulunmuştur. Yirmi sekiz haftalık bir klinik çalışmada, orta-ileri evre Alzheimer hastalarına (minimental test: 3-14) 20 mg/gün dozunda memantin ve plasebo verilmiş. Global, fonksiyonel ve kognitif değerlendirme parametrelerinde 28. haftanın sonunda memantin alan grup daha üstün olarak bulunmuştur (31).

Daha önceden 6 ay süreyle donepezil kullanmakta olan orta-ileri evre Alzheimer hastaları ile yapılan bir çalışmada memantin eklenilmesi, donepezil ile devam edilen gruba oranla daha etkin bulunmuştur (28).

Yapılan klinik çalışmalarda elde edilen verilere göre düzenlenen maliyet analizlerine göre memantin bakımevlerine yerleştirilme ve hospitalizasyonu azaltarak genel topluma hasta başına aylık 1090 dolar, bakıcı ihtiyacını azaltarak da hasta yakınlarına aylık 824 dolar maliyet azalması sağladığı hesaplanmıştır (32). Memantinin ülkemizde, Aralık 2008 fiyatları ile 1 aylık maliyeti 162 ila 207 TL arasındadır.

Klinik çalışmaların çoğunda memantinin hiçbir yan etkisi plasebodan daha fazla bulunmamıştır (15). Günlük 5 mg dozunda başlanır ve doz kademeli olarak artırılarak günde 2 kez 10 mg dozuna çıkılır. En sık saptanan yan etkiler ajitasyon, üriner inkontinans, üriner infeksiyon ve insomnidir. Ancak çalışmalarda tüm bu yan etkiler plasebo ile benzer oranlardadır (33).

Memantinin ilaç-ilaç etkileşimleri için toplam potansiyeli düşüktür. Asetilkolinesteraz inhibitörleri ile etkileşimi yoktur. NMDA antagonizma özelliği olan ilaçlarla eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Teorik olarak renal tübüler atılım ile elimine olan ilaçlarla etkileşim olasılığı mevcuttur. Antikolinerjik ilaçlar, L-dopa ve dopaminerjik diğer ilaçların etkisini arttırabilirken, nöroleptikler ve barbitüratların etkilerini azaltabilir. Ayrıca, baklofen ve dantrolenin etkilerini modifiye edebilir. Memantin ile fenitoin birlikte alındığında olası halüsinasyon riski ile ilgili bir olgu bildirimi mevcuttur. Ancak genel olarak söylenmesi gereken toplam güvenilirlik veri tabanında (ISS) herhangi bir spesifik ilaç-ilaç etkileşimine ilişkin kanıt olmadığıdır.

İnsanda metabolizması çok azdır. Yaklaşık olarak %100 oral biyoyararlanımı vardır ve emilimi besinlerden etkilenmez. Karaciğer ve böbrekte düşük konsantrasyonlara ulaşır. Beyne hızla dağılır. Uygulama sonrası 30 dakika içinde kan-beyin bariyerini geçer. Başlıca böbrekler yoluyla elimine olur (%75-90). Renal yetmezliği olan hastalarda, glomerüler filtrasyon hızı (GFR)>60 mL/dakika ise doz indirimi gerekmemektedir. 10<GFR<60 olduğu durumlarda 10 mg/gün doz indirimi önerilmektedir. GFR<10 olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur ve bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Hepatik bozukluğu olan hastalarda kullanımına yönelik veri bulunmamaktadır.

DEMANSA BAĞLI DAVRANIŞ BOZUKLUĞU TEDAVİSİ

Psikotik semptomu olan demanslılarda antipsikotik ilaç ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Psikotik semptomların tedavisinde ilaç kullanımıyla birlikte; psikolojik yardım, hastanın güvenliğini sağlamak üzere çevrenin düzenlenmesi ve davranış tedavisi standart yaklaşım olmalıdır (34). Atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere göre öncelikli olarak önerilmekle birlikte çeşitli yan etkilerden bağımsız değillerdir.

Tipik antipsikotikler (klasik) dopamin reseptör antagonistleri olarak, atipik antipsikotikler ise temelde serotonin-dopamin antagonistleri olarak etki gösterirler. Tipik antipsikotikler arasında klorpromazin, tiyoridazin, haloperidol, pimozid, zuklopentiksol, flupentiksol yer almaktadır. Ucuz olması, yüksek potanslı olması ve kolay ulaşılabilmesi sebebiyle haloperidol sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak kardiyotoksik ve ekstrapiramidal sistem yan etkileri nedeniyle tipik antipsikotiklerin yaşlıda kullanımı çok uygun değildir (35).

Atipik antipsikotikler arasında ise klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin ve ziprasidon yer almaktadır. Yaşlılardaki özellikle demansiyel psikozda ketiapin (25-100 mg), olanzapin (2.5-5 mg), risperidon (0.5-1 mg) sıklıkla düşük dozlarda kullanılmaktadır. Daha az ekstrapiramidal sistem belirtileri ve tardiv diskinezi riskinin azaltılması (klozapin ile) önemli avantajlardır. Geleneksel antipsikotiklerin değişik derecelerde dopaminerjik, alfa-adrenerjik, antikolinerjik ve antihistaminik etkileri vardır. Dopaminerjik etkinin (özellikle D2 blokajı) terapötik etkiden ve tremor, bradikinezi, akatizi, rijidite ve distonik reaksiyonlar gibi ekstrapiramidal yan etkilerden sorumlu olduğu bilinmektedir (36). Ayrıca bilinen yan etkilerine ek olarak, yapılan randomize plasebo kontrollü çalışmalarda atipik antipsikotik kullanan demans hastalarında serebrovasküler advers olaylar yaklaşık 3 kat daha fazla saptanmıştır (37). Bu nedenle şu anda yaygın kullanımlarına karşın, atipik antipsikotik ajanların demansa bağlı psikotik bozuklukların tedavisinde kullanımlarının FDA onayı yoktur ve serebrovasküler olay yönünden riskli hastalarda özellikle daha dikkatli kullanılmalıdır.

Risperidon D2 blokajına ek olarak 5-HTA reseptör antagonisti olarak etki gösterir . Düşük antihistaminik, a1 ve a2-adrenerjik etkileri de vardır. Günlük 1 mg kullanımın demanslı hastalardaki psikoz ve saldırgan davranışlar ve çeşitli davranış bozuklukları için optimal olduğu saptanmıştır. En sık görülen yan etkiler EPS yan etkileri, periferal ödem ve uykululuk halidir. Yaşlılarda hipotansiyon da sık olarak görülmektedir. Demansla ilişkili davranış bozukluklarında 0.25-0.5 mg olarak başlanıp 1 mg’a titre edilerek çıkılması önerilmektedir. Kardiyotoksisite, ortostatik hipotansiyon, senkop ve mortalitede artış bildirilmiştir.

Olanzapin yatmadan önce tek doz önerilir. Uyku hali, antikolinerjik yan etkiler, nöbetler (%0.9), hepatik yan etkiler (%2 transaminaz artışı), kilo alımı sık yan etkilerdir. Demansiyel psikoz ile ilgili çalışmaları az olmasına karşın tedavide sıklıkla düşük dozlarda verilmektedir.

Ketiapin yarı ömrü en kısa antipsikotik (8 saat) olması farklı özelliğidir. Günde en az 2 doz verilmektedir. Yan etkiler arasında uyku hali, ortostatik hipotansiyon, kilo alımı, oküler değişiklikler (köpeklerde katarakt oluşumu nedeniyle tedavi başlangıcında ve 6 ayda bir göz muayenesi) yer almaktadır. Demansiyel psikozda 25 mg başlanıp 100 mg’a kadar titre edilebilir.

Demansa bağlı ajitasyon ve agresyonun tedavisinde antikonvülzanlarla, özellikle de karbamazepin ve valproik asitle yapılmış plasebo kontrollü çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Muhtemel mekanizmanın limbik sistem ve GABA nörotransmiterleri üzerinden olduğu düşünülmektedir.

Demansa bağlı davranış bozukluklarına asetilkolinesteraz inhibitörlerinin etkisi ile yapılmış çalışmalar vardır. Demansta gözlenen davranış bozuklukları muhtemelen limbik sistemdeki kolinerjik yetmezliğe bağlıdır. Bütirilkolinesteraz limbik sistemde kritik role sahiptir. Her üç kolinesteraz inhibitörü ilacın da (donepezil, rivastigmin, galantamin) demansa bağlı davranış bozukluklarına etkinliğini gösteren çalışmalar vardır. Ancak rivastigmin bütirilkolinesteraz enzimini de inhibe ettiğinden daha etkin olduğu söylenebilir. Özellikle halüsinasyon, sanrı gibi psikotik semptomlarda rivastigmin daha üstüdür. Rivastigmin diğer ilaçlarda gösterilememiş olan psikotrop ilaçların kullanımında azalma sağlamaktadır. Demansiyel psikoz hasta yakınlarına ve bakıcılara önemli yük getirmektedir. Hastanın ve yakınlarının sosyal ve psikolojik olarak desteklenmesi de tedavide yarar sağlamaktadır (38).

KAYNAKLAR

  1. Tedeschi G, Cirillo M, Tessitore A, et al. Alzheimer's disease and other dementing conditions. Neurol Sci 2008; 29: 301-7. [Özet] [PDF]
  2. Winblad B, Jelic V. Long-term treatment of AD. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 2-8. [Özet]
  3. Cankurtaran M, Yavuz BB, Cankurtaran ES, et al. Risk factors and type of dementia: Vascular or Alzheimer? Archives of Gerontology and Geriatrics 2008; 47: 25-34. [Özet]
  4. Dede DS, Yavuz B, Yavuz BB, et al. Assessment of endothelial function in Alzheimer’s disease: Is Alzheimer’s disease a vascular disease? J Am Geriatr Soc 2007; 55: 1613-7. [Özet]
  5. De la Torre JC. Vascular basis of Alzheimer’s pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2002; 977: 196-21. [Özet]
  6. Alagiakrishnan K, McCracken P, Feldman H. Treating vascular risk factors and maintaining vascular health: Is this the way towards successful cognitive ageing and preventing cognitive decline. Postgrad Med J 2006; 82: 101-5. [Özet]
  7. Almeida OP, Hulse GK, Lawrence D, et al. Smoking as a risk factor for Alzheimer’s disease: Contrasting evidence from a systematic review of case-control and cohort studies. Addiction 2002; 1997: 15-28. [Özet]
  8. van Marum RJ. Current and future therapy in Alzheimer's disease. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: 265-74. [Özet]
  9. Patterson C, Feightner JW, Garcia A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ 2008; 178: 548-56. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  10. Jones R. The dementias. Clinical Medicine 2003; 3: 404-8.
  11. Ülger Z, Arıoğul S. Demans tedavisi. İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14: 33-8.
  12. Feldman HH, Jacova C, Robillard A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008; 178: 825-36. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  13. Behl C. Oxidative stress in Alzheimer's disease: Implications for prevention and therapy. Subcell Biochem 2005; 38: 65-78. [Özet]
  14. Li J, Wu HM, Zhou RL, et al. Huperzine a for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD005592. [Özet]
  15. Wilcock GK, Black SE, Hendrix SB, et al; Tarenflurbil Phase II Study Investigators. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer's disease: A randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008; 7: 483-93. [Özet]
  16. Ülger Z, Arıoğul S. Kolinesteraz inhibitörleri ve memantin. Arıoğul S (editör). Geriatri ve Gerontoloji. 1. Baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel, 2006; 991-6.
  17. Mega MS, Cummings JL, O’Connor SM, et al. Cognitive and metabolic responses to metrifonat therapy in Alzheimer disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001; 14: 63-8. [Özet]
  18. Francis PT, Palmer AM, Snape M, et al. The cholinerjic hypothesis of Alzheimer’s disease: A review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 137-47. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  19. Hake AM, Farlow MR. New concepts in the drug therapy of Alzheimer's disease. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1975-83. [Özet]
  20. Davies P, Maloney AJ. Selective loss of cholinerjic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976; 2: 1403.
  21. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, et al. Correlation of colinerjic abnormalities with senile plagues and mental test scores in senile dementia. BMJ 1978; 2: 1457-9. [Özet]
  22. Summers WK, Majovski LV, Marsh GM, et al. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Engl J Med 1986; 315: 1241-5. [Özet]
  23. Enz A, Floersheim P. Cholinesterase inhibitors: An overview of their mechanisms of action. In: Becker R, Giacobini E (eds). Alzheimer Disease: Therapeutic Strategies. 1st ed. Boston: Birkhauser, 1997: 211-5.
  24. Silman I, Harel M, Eichler J, et al. Struture-funtion relationhips in the binding of reversible inhibitors in the active-site gorge of acetylcholiinesterase. In: Becker R, Giacobini E (eds). Alzheimer Disease: Therapeutic Strategies. 1st ed. Boston: Birkhauser, 1997: 88-92.
  25. Cummings JL. Alzheimer's disease. N Engl J Med 2004; 351: 56-67.
  26. Winblad B, Engedal K, Soininen H, et al. 1-year, randomied, placebo controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57: 489-95. [Özet]
  27. Rogers SL, Doody R, Pratt RD, et al. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of AD: Final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10: 195-203. [Özet]
  28. Tariot PN, Farlow M, Grossberg GT, et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe AD already receieving donepezil. JAMA 2004; 291: 317-24. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  29. Farlow MR. NMDA receptor antagonists. A new therapeutic approach for Alzheimer’s disease. Geriatrics 2004; 59: 22-7. [Özet]
  30. Evans JG, Wilcock G, Birks J. Evidence-based pharmacology of Alzheimer’s disease. Int J Neurophychopharma 2004; 7: 351-69. [Özet]
  31. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, et al. Memantine treatment in patients with moderate-to-severe AD. N Engl J Med 2003; 348: 1333-41. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  32. Wimo A, Winblad B, Stöffler A, et al. Resorce utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Pharmacoeconomics 2003; 21: 327-40. [Özet]
  33. Ott BR, Blake LM, Kagan E, et al. Open label, multicenter, 28-week extension study of the safety and tolerability of memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. J Neurol 2007; 254: 351-8. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  34. Conn D, Thorpe L. Assessment of behavioural and psychological symptoms associated with dementia. Can J Neurol Sci 2007; 34: 67-71. [Özet]
  35. Jacobson J. Antipsychotics and dementia: A troubling mix. Am J Nurs 2008; 108: 20-1.
  36. Masand PS, Narasimhan M. Improving adherence to antipsychotic pharmacotherapy. Curr Clin Pharmacol 2006; 1: 47-56. [Özet]
  37. Mazzucco S, Cipriani A, Barbui C, et al. Antipsychotic drugs and cerebrovascular events in elderly patients with dementia: A systematic review. Mini Rev Med Chem 2008; 8: 776-83. [Özet]
  38. Salzman C, Jeste DV, Meyer RE, et al. Elderly patients with dementia-related symptoms of severe agitation and aggression: Consensus statement on treatment options, clinical trials methodology, and policy. J Clin Psychiatry 2008; 69: 889-98. [Özet] [Tam Metin] [PDF]

Yazışma Adresi/Address for Correspondence

Prof. Dr. Servet Arıoğul

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Geriatri Ünitesi

Sıhhiye, Ankara/Türkiye

e-posta: sariogul@hacettepe.edu.tr

Yazdır